Bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen (iCCA) mit KRAS-Mutationen spielt das Enzym PARP-1 eine entscheidende Rolle für das Tumorwachstum. Die gezielte Hemmung von PARP-1 konnte in präklinischen Modellen das Tumorwachstum deutlich reduzieren. Das zeigt eine Studie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) Campus Lübeck.

Das Team um Professor Dr. Jens Marquardt untersuchte die Funktion von PARP-1 bei KRAS-getriebenen iCCA. Diese Tumoren gehören zu den aggressivsten Leberkrebsarten mit sehr begrenzten Therapieoptionen. KRAS-Mutationen sind häufig und mit einer besonders schlechten Prognose verbunden.

Die Forscher analysierten Zelllinien und setzten CRISPR/Cas9-Technik sowie Mausmodelle ein. Die Ergebnisse zeigen, dass PARP-1 in KRAS-mutierten Tumoren stark erhöht ist. Seine Hemmung reduzierte die Zellviabilität signifikant und verhinderte in den Tiermodellen weitgehend die Entstehung von KRAS-abhängigen Tumoren. Auf molekularer Ebene wurden vor allem Signalwege der DNA-Reparatur und des replikativen Stresses beeinträchtigt. Nach der Hemmung wiesen die Tumoren ein Genexpressionsprofil auf, das mit einer besseren klinischen Prognose assoziiert ist.

Die Studie identifiziert PARP-1 als neuen prognostischen Marker und therapeutischen Angriffspunkt für KRAS-mutierte iCCA. Die Ergebnisse könnten langfristig zu neuen personalisierten Therapien für diese schwer behandelbaren Tumoren führen.

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Gut veröffentlicht (DOI: 10.1136/gutjnl-2023-331237). Das Projekt wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung mit rund 180.000 Euro gefördert.

Original Paper:

Keggenhoff FL, Castven D, Becker D, Stojkovic S, Castven J, Zimpel C, Straub BK, Gerber T, Langer H, Hähnel P, Kindler T, Fahrer J, O’Rourke CJ, Ehmer U, Saborowski A, Ma L, Wang XW, Gaiser T, Matter MS, Sina C, Derer S, Lee JS, Roessler S, Kaina B, Andersen JB, Galle PR, Marquardt JU. PARP-1 selectively impairs KRAS-driven phenotypic and molecular features in intrahepatic cholangio-carcinoma. Gut. 2024 Jun 10:gutjnl-2023-331237. doi: 10.1136/gutjnl-2023-331237.

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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