Forschende der Universität Zürich (UZH) haben erstmals in Echtzeit untersucht, wie Stress die Vielfalt von Krebszellen erhöht und deren Resistenz gegen Therapien begünstigt. Wirkstoffe, die die DNA-Verdoppelung vor der Zellteilung stören, oder Strahlung, die DNA-Schäden verursacht, führen über Generationen hinweg zu immer unterschiedlicheren Tochterzellen. Dies steigert die genetische Komplexität von Tumoren und erschwert Behandlungen.

Zellen eines Gewebes sind nicht identisch, durch Zellteilungen entstehen fortlaufend genetische und epigenetische Variationen. Während genetische Mutationen die DNA-Sequenz verändern, beeinflussen epigenetische Veränderungen die Genaktivität. Diese zelluläre Heterogenität fördert Anpassungsfähigkeit, kann aber auch Krankheiten wie Krebs begünstigen und Therapien weniger wirksam machen.

Die UZH-Wissenschaftler entwickelten eine Methode, um die Zellteilung live am Mikroskop zu verfolgen. Mit CRISPR-basierter Genomeditierung markierten sie zwei Proteine fluoreszierend, um DNA-Verdoppelung und -Schäden sichtbar zu machen. So konnten sie beobachten, wie Krebszellen auf Stress reagieren und wie sich Heterogenität über mehrere Generationen entwickelt. Zusätzlich analysierten sie Stresssignale in Tochter- und Enkelzellen und kombinierten diese mit den Echtzeitdaten. Die Ergebnisse zeigen, dass gestresste Mutterzellen zu Tochterzellen führen, die sich in DNA-Verdoppelung, Zellzyklusregulation und Eiweissproduktion unterscheiden. Diese Unterschiede verstärken sich in nachfolgenden Generationen und erhöhen die Vielfalt der Zellpopulation.

Die Studie lieferte auch Einblicke in die Entstehung von Polyploidie, bei der Krebszellen mehrere Genomkopien bilden. Dies erhöht die genetische Komplexität und fördert Therapieresistenzen. Die Forschenden stellten fest, dass verschiedene Wege zur Polyploidie die genetische Stabilität unterschiedlich beeinflussen, was die Anpassungsfähigkeit der Zellen steigert.

Die Methode soll nun automatisiert und mit KI-Unterstützung weiterentwickelt werden, um komplexe Einzelzellanalysen zu ermöglichen. Die Erkenntnisse könnten helfen, Therapien gezielter zu gestalten, indem die Entstehung von Polyploidie beeinflusst wird. Die Studie verdeutlicht, dass Stress nicht nur kurzfristig wirkt, sondern langfristig die genetische Vielfalt von Tumoren prägt.

Original Paper:

Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage | Nature

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Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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