Forschende heilen Leberkrankheit MASH durch Gentherapie

Forschende der Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) haben die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) in Mausmodellen rückgängig gemacht. MASH ist eine schwere Lebererkrankung, die mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes einhergeht und von der mehr als 40 Millionen Menschen betroffen sind. Die Ergebnisse wurden mit einer einzigen intramuskulären Verabreichung der therapeutischen viralen Vektoren erzielt. Die Forschung hat auch ergeben, dass die meisten fettleibigen, Typ-2-Diabetiker und MASH-Patienten von der Therapie profitieren könnten. 

Die von den UAB-Forschern entwickelte Therapie basiert auf der gentechnischen Veränderung des Skelettmuskels mit dem Gen, das für das Protein Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 kodiert, unter Verwendung von Adeno-assoziierten viralen Vektoren (AAV-FGF21-Vektoren). FGF21 ist ein wichtiger Stoffwechselregulator, der nach der Verabreichung der Vektoren in den Skelettmuskel nachhaltig im Blutkreislauf erhöht wird (in dieser Studie mehr als ein Jahr).

Diese Behandlung bewirkt eine langfristige Umkehrung von Leberfibrose und MASH, wirkt Fettleibigkeit, übermäßiger Fettansammlung, der für Typ-2-Diabetes charakteristischen Insulinresistenz und der Entwicklung von Lebertumoren sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen entgegen.

Um die klinische Umsetzung zu erleichtern, haben die Forscher diese Therapie bei Hunden untersucht, um die Sicherheit und den therapeutischen Nutzen bei großen Tieren zu bewerten. Sie haben auch die zirkulierenden FGF21-Spiegel in einer Kohorte von 500 fettleibigen Patienten, Typ-2-Diabetikern und MASH-Patienten charakterisiert und sind zu dem Schluss gekommen, dass die meisten von ihnen in Zukunft für diese Gentherapie in Frage kommen würden.

Die Ergebnisse werden nach Ansicht der Autoren die Grundlage für eine künftige klinische Studie bilden.

Original Paper:

Veronica Jimenez, Victor Sacristan, Claudia Jambrina, Maria Luisa Jaen, Estefania Casana, Sergio Muñoz, Sara Marcó, Maria Molas, Miquel Garcia, Ignasi Grass, Xavier León, Ivet Elias, Albert Ribera, Gemma Elias, Victor Sanchez, Laia Vilà, Alba Casellas, Tura Ferre, Jordi Rodó, Ana Carretero, Marti Pumarola, Marc Navarro, Anna Andaluz, Xavier Moll, Sonia Añor, Sylvie Franckhauser, Mercedes Vergara, Assumpta Caixàs and Fatima Bosch. Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy. Molecular Therapy (2024) DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.10.023
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.10.023

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