ECM1 hemmt die Leberfibrose

Das Extrazelluläre Matrixprotein 1 (ECM1) hemmt die Leberfibrose, indem es auf Mediatoren einwirkt, die den Botenstoff TGF-β von der biologisch inaktiven Form in die aktive Form überführen. Zu diesem bahnbrechenden Ergebnis gelangte die Forschungsgruppe „Molekulare Hepatologie“ aus der II. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM).

Der Erstautor der Studie, Frederik Link, konnte im Rahmen seiner Dissertation, unter Anleitung und experimenteller Unterstützung von Dr. Sai Wang und mit mehreren Mitarbeitern zeigen, auf welchem Wege ECM1 in der gesunden Leber als sogenannter Gatekeeper die Aktivierung des Botenstoffs Transforming Growth Factor-β (TGF-β) unterdrückt.

TGF-β spielt eine entscheidende Rolle bei der Homöostase der Leber und gilt als Haupttreiber der Leberfibrose. Wird er von seiner biologisch inaktiven Form LTGF-β in die aktive Form TGF-β überführt, treibt er die Fibrose an, indem er Sternzellen der Leber (Hepatic Stellate Cells, HSC) aktiviert, welche sich zu Myofibroblasten umwandeln und übermäßig Bindegewebe produzieren. Die Regulierung der lokal aktivierten TGF-β Spiegel sollte damit ein vielversprechendes therapeutisches Ziel sein, um die Fibrosierung der Leber zu verhindern.

Bereits 2019 entdeckten die Mannheimer Forscher in Kooperation mit einer chinesischen Arbeitsgruppe aus Shanghai als erste die bedeutende Rolle des ECM1-Proteins in der Leber, das als Wächter TGF-β in seiner latenten Form hält*, und stellen seither das Protein in den Fokus ihrer Fibroseforschung. Frederik Link und die Forscher um Sai Wang konnten nun in einem von der DFG geförderten Projekt experimentell die an dem Mechanismus beteiligten Mediatoren identifizieren, darunter Thrombospondin-1 (TSP-1) und ADAMTS-Protease 1 (ADAMTS1) sowie die Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) und MMP-9. Wird die Expression von ECM1 in hepatischen Sternzellen hochgefahren, blockiert das Protein die durch diese Mediatoren vermittelte Aktivierung von LTGF-β.

Mithilfe von in vitro-Interaktionsstudien konnten die Wissenschaftler sogar die jeweils vier Aminosäuren langen Sequenzen ermitteln, über die ECM1 mit TSP-1 (Sequenz KRFK) und ADAMTS1 (Sequenz KTFR) direkt interagiert und seine Wirkung entfaltet, indem es die proteolytische Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 und -9 unterdrückt. In entsprechenden Maus-Modellsystemen konnten sie die Wirksamkeit dieser Sequenzen bestätigen. Auch Daten aus dem Lebergewebe von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen unterstützen diese Ergebnisse: Dort korrelieren ECM1-Spiegel umgekehrt mit der Expression der genannten Mediatoren und der Aktivierung von LTGF-β.

Originalpublikation:

Link F, Li Y, Zhao J, et al
ECM1 attenuates hepatic fibrosis by interfering with mediators of latent TGF-β1 activation
Gut Published Online First: 24 October 2024.
DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333213

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Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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