Solide Tumore: Größte klinische T-Zell-Studie läutet neue Ära der Präzisionsimmuntherapie ein

Die bisher größte klinische Studie zur T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren ist abgeschlossen. Es handelt sich um eine globale, standortübergreifende Studie zum fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom an 23 Standorten in Singapur, Malaysia, Thailand, Taiwan und den USA. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Erfolg der T-Zell-Therapie durch die Identifizierung von Biomarkern verbessert werden könnte.

“Die Planung, Einrichtung und Durchführung der VANCE-Studie – einschließlich der groß angelegten Herstellung, Lagerung, des Versands und der Lieferung hochwertiger T-Zellen zur Behandlung an die Krankenbetten in aller Welt – ist eine monumentale Aufgabe und Leistung. Dies ist ein Beweis für das Fachwissen aller beteiligten Disziplinen und Institutionen und zeigt, dass Singapur in der Lage ist, sehr komplexe Zelltherapien auf höchstem Niveau durchzuführen”, sagte der Leiter der VANCE-Studie und Erstautor Professor Toh Han Chong, Senior Consultant, Division of Medical Oncology und Deputy Chief Executive Officer (Strategic Partnerships), National Cancer Centre Singapore (NCCS).

Die T-Zell-Therapieist eine Form der Immuntherapie, bei der körpereigene Immunzellen zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden. Sie wird entwickelt, indem krebserkennende T-Zellen aus dem eigenen Blut oder von einer anderen Person entnommen, im Labor gezüchtet oder genetisch verändert und dann wieder in den Körper eingebracht werden, um Krebszellen zu bekämpfen. Die bekannteste Form der T-Zelltherapie ist die CAR-T-Zelltherapie, die seit 2017 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung von Blutkrebserkrankungen wie akuter Leukämie, Lymphomen und multiplem Myelom zugelassen ist.

Prof. Toh und sein Team vom Labor für Zelltherapie und Krebsimpfstoffe am NCCS treiben seit über 20 Jahren die Forschung zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für in Asien endemische Krebsarten voran. Das Nasopharynxkarzinom (NPC) ist eine häufige Krebsart bei Männern in Singapur und Südchina mit einer Inzidenz von 8,9 pro 100.000 Männern bzw. 25 pro 100.000 Männern. Die derzeitige Hauptbehandlung des frühen und lokal fortgeschrittenen NPC ist die Strahlentherapie und die Radiochemotherapie.

Ziel ist es, wirksamere Behandlungen für fortgeschrittenen NSC zu finden. NPC steht in engem Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), was ihn zu einem guten Kandidaten für eine auf EBV abzielende Immuntherapie macht. Kleine Studien haben gezeigt, dass eine EBV-spezifische zytotoxische T-Zell-Therapie (EBV-CTL), eine Art T-Zell-Therapie, klinische Reaktionen und klinischen Nutzen bei NPC-Patienten erzeugt.

Zwischen 2008 und 2011 konzipierte und leitete das Team von Prof. Toh eine einarmige klinische Phase-II-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem NPC am NCCS mit 35 Patienten mit fortgeschrittenem NPC im Stadium 4. Sie erhielten sechs Zyklen EBV-CTL-Therapie nach einer platinbasierten Kombinationschemotherapie. Die Ergebnisse zeigten, dass die zusätzliche T-Zell-Therapie nach der Erstlinien-Chemotherapie vielversprechende klinische Vorteile im Vergleich zu historischen Studien mit Patienten brachte, die nur eine Chemotherapie erhielten. In dieser Studie betrug die mediane Überlebenszeit 29,9 Monate, verglichen mit der damaligen medianen Überlebenszeit, die im Allgemeinen 11 bis 12 Monate betrug. Ein Patient, bei dem die NPC-Krankheit vollständig beseitigt werden konnte, überlebte fast 10 Jahre.

Im Anschluss an die NCCS-Phase-II-Studie zur EBV-CTL-Therapie bei NPC wurde die VANCE-Studie, eine globale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Phase-III-Studie zur T-Zell-Therapie gestartet. Beteiligt waren internationale medizinische Einrichtungen wie das Tan Tock Seng Hospital (TTSH), das Universiti Malaya Medical Centre, das King Chulalongkorn Memorial Hospital, das National Taiwan University Hospital, die Stanford School of Medicine, die UCSF School of Medicine, das Massechusetts General Hospital und das Baylor College of Medicine.

Insgesamt 330 Patienten wurden zwischen Juli 2014 und Januar 2020 an 23 Studienzentren in Singapur, Malaysia, Thailand, Taiwan und den Vereinigten Staaten eingeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt – eine Gruppe, die eine Chemotherapie gefolgt von einer EBV-CTL-Therapie erhielt, und eine Gruppe, die nur eine Chemotherapie erhielt. Die Behandlung für diese Gruppe bestand aus zwei Phasen: 4 Zyklen Chemotherapie (Gemcitabin und Carboplatin) und 6 Zyklen EBV-CTL-Therapie (insgesamt über 1 Milliarde zielgerichtete T-Zellen für jeden Patienten), die zwei bis vier Wochen nach Abschluss der Chemotherapie begannen. Die Gruppe, die nur die Chemotherapie erhielt, durchlief sechs Zyklen der Chemotherapie.

Von den 330 Patienten, die an der VANCE-Studie teilnahmen, schlossen 154 Patienten die Studie ab. Die mediane Gesamtüberlebenszeit der Studienteilnehmer betrug 25 Monate in der Gruppe mit Chemotherapie und EBV-CTL-Therapie und 24,9 Monate in der Gruppe nur mit Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigten, dass die Chemotherapie und die EBV-CTL-Therapie sicher in der Anwendung waren, aber keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit für die gesamte Patientenkohorte erbrachten. In einer Teilanalyse von Patienten, die an den Standorten in den USA, Singapur und Taiwan eingeschlossen wurden, wiesen die Patienten in der Gruppe mit Chemotherapie und EBV-CTL-Therapie ein besseres progressionsfreies Überleben und eine bessere Gesamtüberlebensrate auf als die Patienten in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie.

Dies weist auf die Möglichkeit hin, den Ansatz zu verfeinern, um positive Ergebnisse zu erzielen. Die nächsten Schritte bestehen darin, Biomarker in den Patientenmerkmalen, einschließlich ihres eigenen Immunsystems, und Biomarker im EBV-CTL-Therapieprodukt zu identifizieren, um die Ergebnisse durch eine Verbesserung des Zelltherapie-Designs zu verbessern.

“T-Zell-Therapien sind nicht standardisiert, sondern personalisiert und werden als ‘lebende Therapie’ bezeichnet, da sie aus körpereigenen T-Zellen bestehen, die lebendig sind und im Körper wachsen und sich ausbreiten, um Krebs zu bekämpfen, manchmal über viele Jahre hinweg. Unsere Studienergebnisse deuten darauf hin, dass weitere Anstrengungen erforderlich sind, um die Entwicklung und Verabreichung von T-Zell-Therapien zu verbessern, um die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu optimieren, und wir haben jetzt mit diesen Studien begonnen”, sagt Prof. Toh.

Derzeit arbeiten die Forschenden daran, die Erkenntnisse aus dieser Studie in weitere Untersuchungen zum Nutzen der Patienten einfließen zu lassen. Das Studienteam hat mit der Planung der Biomarker-Studien der VANCE-Studie begonnen, die darauf abzielen, Biomarker im Immunsystem des Patienten und in der EBV-CTL-Therapie zu identifizieren. Eine umfassende Analyse der am NCCS durchgeführten Phase-II-EBV-CTL-Studie, die Biomarker identifiziert, wird auf dem Asienkongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) vom 6. bis 8. Dezember 2024 in Singapur vorgestellt. Diese Ergebnisse sind entscheidend für die Validierung, die den Biomarker-Studien der VANCE-Studie vorausgehen wird.

Originalpublikation

Toh, H. C., Yang, M.-H., Wang, H.-M., Hsieh, C. Y., Chitapanarux, I., Ho, K. F., Hong, R.-L., Ang, M. K., Colevas, A. D., Sirachainan, E., Lertbutsayanukul, C., Ho, G. F., Nadler, E., Algazi, A., Lulla, P., Wirth, L. J., Wirasorn, K., Liu, Y. C., Ang, S. F., … Samol, J. (2024). Gemcitabin, Carboplatin und Epstein-Barr-Virus-spezifische autologe zytotoxische T-Lymphozyten bei rezidiviertem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom: Vance, eine internationale randomisierte Phase III-Studie. Annals of Oncology. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.08.2344

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