Eine Überaktivität des Signalproteins CaMKIIδ ist der entscheidende Treiber der seltenen RBM20-Kardiomyopathie. Das hat eine Studie des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) am Standort Heidelberg/Mannheim gezeigt. Die Ergebnisse eröffnen erstmals die Perspektive auf eine ursachenorientierte Therapie dieser schweren erblichen Form der Herzinsuffizienz.

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg um Erstautor Maarten van den Hoogenhof beschreiben in der Fachzeitschrift „Nature Cardiovascular Research“, dass nicht allein die gestörte Genverarbeitung (Splicing) durch Mutationen im RBM20-Gen die Erkrankung auslöst. Vielmehr führt der Defekt zu einer Überaktivierung von CaMKIIδ, das zentrale Prozesse im Herzmuskel steuert, insbesondere den Calciumhaushalt.

RBM20-Mutationen betreffen nur einen kleinen Teil der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, verlaufen jedoch oft schwer und treten häufig bereits in jungen Jahren auf. Sie gehen mit einem hohen Risiko für Herzrhythmusstörungen einher.

In Mausmodellen mit RBM20-Defekt entwickelte sich eine ausgeprägte Herzschwäche. Wurde CaMKIIδ genetisch ausgeschaltet, blieb die Herzfunktion weitgehend erhalten. Eine erneute Aktivierung des Proteins ließ die Erkrankung zurückkehren. Die Experimente belegen damit, dass die Überaktivität von CaMKIIδ der zentrale krankheitsverursachende Schritt ist.

In weiteren Versuchen behandelten die Forscher Mäuse mit einer menschlichen RBM20-Mutation mit einem experimentellen CaMKII-Hemmer. Die Herzfunktion verbesserte sich deutlich, obwohl der genetische Defekt unverändert blieb.

CaMKII-Inhibitoren befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung für andere Herzkrankheiten. Die neue Studie liefert nun eine klare molekulare Begründung, diese Wirkstoffe gezielt bei Patienten mit RBM20-Mutationen zu prüfen.

Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer genetischen Diagnostik bei dilatativen Kardiomyopathien. Sie zeigen einen Weg auf, bestimmte genetisch bedingte Herzschwächen künftig nicht nur symptomatisch, sondern ursachenorientiert zu behandeln. Bis zu einer klinischen Anwendung sind allerdings weitere Untersuchungen notwendig.

Original Paper:

CAMK2D causes heart failure in mice with RBM20 cardiomyopathy | Nature Cardiovascular Research

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

Gender-Hinweis. Die in diesem Text verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich immer gleichermaßen auf weibliche, männliche und diverse Personen. Auf eine Doppel/Dreifachnennung und gegenderte Bezeichnungen wird zugunsten einer besseren Lesbarkeit verzichtet.