Ein winziger Antikörperbaustein könnte die Behandlung der Mukoviszidose grundlegend verändern. Forschenden der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) ist es erstmals gelungen, einen sogenannten Nanobody zu entwickeln, der direkt in menschliche Zellen eindringt und den am häufigsten mutierten Chloridkanal (F508del-CFTR) stabilisiert und repariert. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Bei etwa 90 Prozent der Mukoviszidose-Patienten liegt die F508del-Mutation vor. Sie führt dazu, dass der CFTR-Kanal falsch gefaltet und vorzeitig abgebaut wird, statt als funktionstüchtiger Chloridkanal in der Zellmembran zu arbeiten. Die Folge ist zäher Schleim in den Atemwegen, chronische Infektionen und ein fortschreitender Verlust der Lungenfunktion.

Die etablierte Dreifachtherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (ETI) kann die CFTR-Funktion bei vielen Betroffenen auf etwa 50 Prozent des Normalwerts anheben. Der neue Nanobody bindet gezielt an das fehlgefaltete Protein im Zellinneren, stabilisiert es und unterstützt die korrekte Faltung. In Zellkulturen von Mukoviszidose-Patienten steigerte er in Kombination mit ETI die Kanalaktivität auf fast 90 Prozent des Normalniveaus.

Die Forschenden hatten den Nanobody chemisch mit zellpenetrierenden Peptiden ausgestattet, die ihm den Eintritt in die Zellen ermöglichen. Er blieb dort mindestens 24 Stunden am mutierten CFTR-Kanal gebunden, ohne die Zellen zu schädigen. Funktionelle Tests zeigten eine wiederhergestellte Chlorid-Transportfunktion.

Der Ansatz gilt als erstes Beispiel eines funktionalen zellpermeablen Antikörpers, der nicht nur zur Visualisierung oder Zerstörung von Zellen dient, sondern eine krankheitsrelevante Proteinfehlfaltung direkt im Zellinneren korrigiert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass mit dieser Strategie in Kombination mit den bestehenden CFTR-Modulatoren sogar eine vollständige Normalisierung der CFTR-Funktion möglich sein könnte.

Bis zu einer klinischen Anwendung sind jedoch noch erhebliche Herausforderungen zu lösen – darunter eine geeignete inhalative Formulierung und die effiziente Durchdringung des zähen Schleims in den Atemwegen. Auch die Immunreaktion auf den Nanobody muss weiter untersucht werden. Die Arbeit entstand im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1449 „Dynamische Hydrogele an Biogrenzflächen“.

Die Forscher sehen in dem Konzept nicht nur Potenzial für eine verbesserte Mukoviszidose-Therapie, sondern auch für andere seltene genetische Erkrankungen, bei denen Proteinfehlfaltung eine zentrale Rolle spielt.

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Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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