Ein Team der Universität Genf (UNIGE) hat spezifische Veränderungen bestimmter Lipide in Krebszellen identifiziert, die gegen Chemotherapie resistent sind. Diese Lipidsignaturen könnten als prognostische Marker für das Verständnis der Therapieresistenz dienen und den Weg für personalisierte, gezielte Strategien zur Wiederherstellung der Medikamentenempfindlichkeit ebnen.

Jedes Jahr wird bei fast 2 Millionen Menschen weltweit Darmkrebs diagnostiziert. Bis zum Jahr 2040 könnte diese Zahl 3 Millionen übersteigen, was die Zahl der Todesfälle von 700.000 auf 1,6 Millionen erhöhen könnte. Diese schlechte Prognose ist darauf zurückzuführen, dass die Krankheit oft erst spät entdeckt wird, da die Symptome nicht sofort auftreten.

Die Behandlung im fortgeschrittenen Stadium basiert hauptsächlich auf einer Kombination von Chemotherapien namens FOLFOXIRI. Sie hat beträchtliche Nebenwirkungen, und ihre Wirksamkeit ist von Person zu Person sehr unterschiedlich. Vor allem die Tumorzellen werden allmählich unempfindlich und entwickeln schließlich eine Resistenz gegen das Medikament. Die Verhinderung oder Überwindung dieses Prozesses ist eine der größten Herausforderungen in der Onkologieforschung.

Eine Lipid-„Signatur“

Das Team unter der Leitung von Prof. Patrycja Nowak-Sliwinska, außerordentliche Professorin an der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der UNIGE-Fakultät für Naturwissenschaften, hat mehrere Forschungsprojekte zu diesem Thema durchgeführt. Nach der Entwicklung von Medikamentenkombinationen (2022), mit denen diese Resistenz möglicherweise „umgangen“ werden kann, und künstlichen Tumoren, um die Wirksamkeit der Behandlungen zu testen (2023), wies das Team nach, dass Krebszellen, die gegen FOLFOXIRI resistent geworden sind, spezifische Veränderungen in bestimmten Lipiden aufweisen.

“Die Identifizierung veränderter Lipidspezies könnte als potenzielle prognostische Marker für Chemotherapieresistenz dienen. Darüber hinaus könnte das Verständnis dieser Veränderungen zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zur Überwindung dieser Resistenz beitragen und eine entscheidende Rolle bei der Wiederherstellung der Arzneimittelempfindlichkeit spielen“, erklärt Dr. George M. Ramzy, Forschungs- und Lehrbeauftragter an der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der UNIGE und Erstautor der Studie.

Für die Datenanalyse und die Interpretation der verschiedenen Lipidveränderungen verwendete das Team einen speziell entwickelten Algorithmus, um gemeinsame und spezifische Variationen zwischen den Lipidomen von Zellen, die empfindlich und resistent gegen FOLFOXIRI sind, zu unterscheiden. Die hohe Dimensionalität der Daten und die verschiedenen Quellen der Variabilität in den lipidomischen Signaturen wurden mit Hilfe eines Ansatzes, der Versuchsplanung und Faktorenanalyse kombiniert, effizient gehandhabt“, erklärt Dr. Julien Boccard, Senior Lecturer an der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der UNIGE.

Inter-individuelle Variation

Bei einer ersten Zelllinie ergab diese Methode, dass die Resistenz mit einem Anstieg der Triglyceride und Cholesterinester einherging. Bei den anderen drei Linien war sie mit einem Anstieg der Phospholipide verbunden. Diese Unterschiede lassen sich durch die unterschiedlichen genetischen Profile der einzelnen Personen erklären. Jeder Patient ist anders. Dies erklärt die unterschiedliche Wirksamkeit der Behandlungen und damit die Bedeutung eines personalisierten Ansatzes“, erklärt George M. Ramzy.

Diese Ergebnisse ebnen zwar den Weg für personalisierte Behandlungsstrategien oder Behandlungen, die darauf abzielen, die Empfindlichkeit gegenüber einer Chemotherapie wiederherzustellen, sie sind jedoch noch nicht in der Klinik anwendbar. Der Grund: Bevor dieser Schritt getan werden kann, müssen sie direkt an frisch isolierten Tumorproben und nicht an Laborzelllinien getestet werden.

Original Paper:

Identification of Lipid Species Signatures in FOLFOXIRI-Resistant Colorectal Cancer Cells

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Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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