Forschende der Universität Osaka haben einen engen Zusammenhang zwischen Zellen im „polyploiden“ Zustand und der Anhäufung von DNA-Schäden aufgedeckt, der sich als entscheidend für die Entwicklung von Behandlungen für bestimmte arzneimittelresistente Krebsarten erweisen könnte.

In einer Studie, die diesen Monat in Cell Death Discovery veröffentlicht wurde, haben Forscher der Universität Osaka herausgefunden, dass Polyploidie eng mit der Anhäufung von Schäden am genetischen Material innerhalb der Zelle verbunden ist – und es den Zellen gleichzeitig ermöglicht, höhere Mengen dieser DNA-Schäden zu tolerieren.

Die Polyploidisierung kann auf natürliche Weise in Organen wie der Leber auftreten, wo sie von Vorteil sein kann, da sie es den Leberzellen ermöglicht, eine hohe Belastung durch toxische Moleküle zu tolerieren, die die Leber im Rahmen ihrer Funktion verarbeitet. Diese Polyploidie kann jedoch auch eine Ursache für die Krebsentstehung sein – und diese Krebsarten sind häufig resistent gegen Krebsmedikamente.

Anhand einer menschlichen Leberzelllinie hat das Team gezeigt, dass das Auftreten von Polyploidie nicht immer zu dem als Seneszenz bezeichneten Prozess führt, bei dem sich die Zellen nicht mehr teilen. Das Vorhandensein von DNA-Schäden verursachte Schwierigkeiten bei der Zellteilung und erhöhte so die Wahrscheinlichkeit, dass Fehler auftraten und Polyploidie entstand. Gleichzeitig erhöhte das Vorhandensein der Polyploidisierung die Menge der aufgetretenen DNA-Schäden aufgrund des Stresses, den das zusätzliche genomische Material auf den Prozess der Zellteilung ausübte.

Das Team entdeckte jedoch auch, dass polyploide Zellen eine größere Menge an DNA-Schäden tolerieren können als diploide Zellen. Wenn diploide Zellen Schäden anhäufen, stellen sie schließlich die Zellteilung ein und zeigen einen Phänotyp, der als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist. Es bedurfte eines höheren Maßes an DNA-Schäden, damit polyploide Zellen einen Wachstumsstillstand oder SASP zeigten.

„Da polyploide Zellen mehr Kopien der genetischen Information enthalten als diploide Zellen, ist es weniger wahrscheinlich, dass ein sich ansammelnder DNA-Schaden in allen Kopien eines essentiellen Gens auftritt, wodurch die Zellen länger überleben können“, erklärt der Hauptautor der Studie Kazuki Hayashi.

Die Studie liefert auch eine Antwort auf die Frage, warum Krebserkrankungen, die aus polyploiden Zellen hervorgegangen sind, häufig resistent gegen die Behandlung mit Krebsmedikamenten sind. Einige Chemotherapeutika schädigen die zelluläre DNA, um das Zellwachstum zu stoppen. Sie zielen auf Krebszellen ab, weil diese viel schneller wachsen und sich teilen als gesunde Zellen.

„Die höhere Toleranz polyploider Zellen gegenüber DNA-Schäden erklärt, warum diese Zellen eine Resistenz gegenüber diesen DNA-schädigenden Wirkstoffen aufweisen, was die Behandlung dieser Krebsarten behindert“, erklärt Tomonori Matsumoto, Seniorautor der Studie.

Original paper:

Polyploidy mitigates the impact of DNA damage while simultaneously bearing its burden | Cell Death Discovery

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