Der Androgenrezeptor (AR) wirkt in Prostatakrebs nicht nur als Transkriptionsaktivator, sondern auch als direkter Repressor des nukleären Rezeptors LRH-1 (NR5A2). Zu diesem Ergebnis kommt eine neue Studie, die in der Fachzeitschrift Genes & Diseases veröffentlicht wurde.

LRH-1 ist an Stoffwechselprozessen und der intratumoralen Steroidogenese beteiligt und fördert in der kastrationsresistenten Prostatakrebsform (CRPC) das Tumorwachstum. Die Studie zeigt nun, dass der AR unter Androgeneinfluss LRH-1 über eine spezifische Chromatin-Schleifenstruktur direkt unterdrückt.

Die Forschenden fanden heraus, dass AR einen distalen Enhancer etwa 140 Kilobasen stromabwärts des NR5A2-Transkriptionsstartpunkts besetzt. In Anwesenheit von Androgenen bildet sich eine lange Chromatin-Schleife, die diesen Enhancer mit dem Promoter verbindet. Dadurch rekrutiert AR Korepressoren wie ERG, EZH2 und Histon-Deacetylasen (HDACs), was zu einem epigenetischen Silencing von LRH-1 führt.

Bei Androgenentzug, wie er bei der Androgendeprivationstherapie (ADT) auftritt, löst sich diese repressive Schleife auf, was zu einer starken Überexpression von LRH-1 führt. Dies trägt zur Progression der Erkrankung bei.

Die Autoren sehen in der AR-LRH-1-Achse einen neuen regulatorischen Mechanismus in der Prostatakrebsentwicklung. Eine gezielte Beeinflussung dieser Interaktion könnte künftig neue therapeutische Ansätze für fortgeschrittenen und kastrationsresistenten Prostatakrebs ermöglichen.

Die Studie wurde von Forschenden der Chinese University of Hong Kong, der Southern Medical University und der Sun Yat-sen University durchgeführt und von mehreren chinesischen und hongkonger Förderinstitutionen unterstützt.

Oiginal Paper:

Androgen receptor acts as the transcriptional repressor of the nuclear receptor LRH-1 via the androgen-driven chromatin looping conformation in prostate cancer – ScienceDirect

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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