Ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) hat einen zentralen Mechanismus entdeckt, der erklärt, warum viele solide Tumoren auf CAR-T-Zell-Therapien nicht ausreichend ansprechen. Das angeborene zelluläre Alarmsystem der Tumorzellen, das normalerweise Virusinfektionen abwehrt, spielt dabei eine entscheidende Rolle für die Empfindlichkeit gegenüber dem Immunangriff.

Die Wissenschaftler um Dr. Nadia El Khawanky, Dr. Simon Heidegger und Dr. Nardine Soliman von der Medizinischen Klinik und Poliklinik III des TUM Klinikums zeigten, dass das Sensorprotein RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) für den Erfolg der Therapie von großer Bedeutung ist. Wird die RIG-I-Signalgebung in Tumorzellen ausgeschaltet, werden diese deutlich resistenter gegen CAR-T-Zellen. Umgekehrt steigert die gezielte Aktivierung von RIG-I die Empfindlichkeit der Krebszellen und fördert ihren programmierten Zelltod.

CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte Immunzellen, die Krebszellen gezielt erkennen und zerstören. Bei Blutkrebserkrankungen haben sie bereits große Erfolge erzielt. Bei soliden Tumoren scheitern sie jedoch häufig, weil die Tumorzellen den Angriff aktiv abwehren können. Das immunsuppressive Tumormikromilieu und intrinsische Resistenzmechanismen der Krebszellen selbst gelten als Hauptursachen.

In präklinischen Versuchen mit murinen Tumormodellen aktivierten die Forschenden RIG-I mit einem synthetischen RNA-Molekül, das eine Virusinfektion simuliert. Dadurch wurde die Wirkung der CAR-T-Zellen deutlich verstärkt – auch in nicht direkt behandelten Tumorbereichen. Die aktivierten Tumorzellen setzten zudem Signale frei, die benachbarte Krebszellen empfänglicher für den Immunangriff machten.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestehende CAR-T-Zell-Therapien durch Kombination mit Substanzen, die das zelluläre Alarmsystem stimulieren, wirksamer gegen solide Tumore eingesetzt werden könnten. Die Aktivität der Nukleinsäure-Rezeptoren könnte außerdem als Biomarker dienen, um geeignete Patienten vorab zu identifizieren.

Das Projekt wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung mit 146.000 Euro gefördert. Die Stiftung unterstützt medizinische Forschung, insbesondere im Bereich der Krebsbekämpfung.

Original Papers:

1) Nardine Soliman, Tatiana Nedelko, Giada Mandracci, Stefan Enssle, Vincent Grass, Julius C. Fischer, Florian Bassermann, Hendrik Poeck, Sebastian Ko-bold, Nadia El Khawanky, Simon Heidegger; Targeting Intracellular Innate RNA-Sensing Systems Overcomes Resistance to CAR T-cell Therapy in Solid Tu-mors. Cancer Res 15 July 2025; 85 (14): 2679–2693. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3425

2) Mandracci, G.; Soliman, N.; El Khawanky, N. Overcoming Immune Therapy Re-sistance in Cancer Through Innate Immune Reprogramming. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 9554. https://doi.org/10.3390/ijms26199554

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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