Forschende des Universitätsklinikums Würzburg haben in einer multizentrischen Studie gezeigt, dass Resistenzmechanismen bei hepta-refraktärem Multiplen Myelom durch Gesamtgenomsequenzierung (Whole-Genome-Sequencing, WGS) entschlüsselt werden können. Dies ermöglicht eine gezielte Entscheidung, ob eine erneute Immuntherapie gegen BCMA oder GPRC5D noch wirksam sein kann.

Ein hepta-refraktäres Multiples Myelom liegt vor, wenn die Erkrankung resistent gegen zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren, CD38-Antikörper sowie BCMA- und GPRC5D-gerichtete Immuntherapien (einschließlich CAR-T-Zellen und bispezifischer Antikörper) ist. In einer Kohorte von 37 stark vorbehandelten Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben 12,8 Monate, das progressionsfreie Überleben unter Salvagetherapien lag bei 2,7 bis 3,7 Monaten.

Bei 17 Patienten wurde eine Ganzgenomsequenzierung durchgeführt. Die Analysen zeigten häufig biallele Inaktivierungen von Tumorsuppressorgenen wie TP53, was auf eine proliferative und apoptoseresistente Tumorbiologie hinweist. Genomische Veränderungen, die mit Resistenz gegen Immunmodulatoren, BCMA-, GPRC5D- und CD38-Therapien assoziiert sind, traten bei 71, 41, 35 bzw. 12 Prozent der Fälle auf. Fast ein Drittel der Patienten wies einen gleichzeitigen Verlust von BCMA (TNFRSF17) und GPRC5D auf.

Sequenzielle Analysen offenbarten verzweigte evolutionäre Pfade mit multiplen distinkten Varianten in TNFRSF17 und GPRC5D innerhalb einzelner Patienten – ein Zeichen für persistierende Klone und fortlaufende Mutationsprozesse auch nach tiefen Remissionen. Immunhistochemie bestätigte den Antigenverlust bei BCMA durch biallele genomische Ereignisse, zeigte jedoch auch andere zugrunde liegende Mechanismen.

Entscheidend für die klinische Praxis: Bleiben die Zielantigene BCMA oder GPRC5D intakt, kann eine erneute Immuntherapie gegen dieses Antigen erfolgreich sein. In der Würzburger Kohorte sprachen alle Patienten mit erhaltenen Antigenen auf eine Re-Therapie an und erreichten im Median neun Monate Remission.

Etwa die Hälfte der Resistenzfälle beruht auf tumorintrinsischen Mechanismen. Bei der anderen Hälfte bleiben die Ursachen – möglicherweise epigenetisch, immunvermittelt oder in der Tumormikroumgebung – weitgehend ungeklärt.

Die Studie unterstreicht die hohe genetische Komplexität und die fortschreitende Tumor-Evolution beim Multiplen Myelom: Jede überlebte Therapie verstärkt die Resistenz durch sukzessive Ausschaltung von Suppressorgenen. Hepta-refraktäre Patienten treten im klinischen Alltag zunehmend häufiger auf und könnten bald das neue „Normal“ darstellen, solange die Erkrankung unheilbar bleibt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Leukemia“ veröffentlicht.

Original Paper:

The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D | Leukemia

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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