Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Adhäsions-GPCRs) spielen bei zahlreichen menschlichen Erkrankungen eine zentrale Rolle, doch es gibt bislang keine zugelassenen Arzneimittel, die gezielt auf diese Rezeptorfamilie wirken. Ein Forschungsteam der Universität Leipzig und der Shandong-Universität (China) hat den aktuellen Forschungsstand und das hohe therapeutische Potenzial dieser Signalmoleküle nun in einer umfassenden Übersichtsarbeit zusammengefasst. Die Publikation erschien in Nature Reviews Drug Discovery.

Von den 33 bekannten menschlichen Adhäsions-GPCRs werden derzeit 17 mit konkreten Krankheitsbildern assoziiert. Damit ergeben sich vielfältige Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien. Die Rezeptoren bilden eine große Familie von Oberflächenproteinen, die chemische und mechanische Signale wahrnehmen und an der Steuerung zahlreicher physiologischer Prozesse beteiligt sind. Das rapide wachsende Wissen über ihre krankheitsrelevanten Funktionen nährt die Erwartung einer baldigen Überführung in die Klinik.

Die Übersichtsarbeit fasst erstmals alle bekannten natürlichen und synthetischen Modulatoren der Adhäsions-GPCRs zusammen, analysiert deren Wirkmechanismen und stellt pharmakologisch relevante Daten – darunter wirksame Konzentrationen – in übersichtlichen Tabellen dar. Ergänzt wird die Darstellung durch eine systematische Übersicht der physiologischen Rollen der Rezeptorfamilie. Auf Basis von rund 300 Literaturstellen verdichtet die Publikation drei Jahrzehnte Forschung und dokumentiert den Übergang von Rezeptoren mit lange unklarer Funktion zu vielversprechenden medikamentösen Zielstrukturen.

Am Rudolf-Schönheimer-Institut für Biochemie der Universität Leipzig werden derzeit selektive Wirkstoffe entwickelt, die einzelne Signalwege der Adhäsions-GPCRs gezielt modulieren. Ein Schwerpunkt liegt auf sogenannten biased Agonisten, die bevorzugt erwünschte Signalkaskaden aktivieren und unerwünschte Effekte reduzieren sollen. Im Blick stehen unter anderem Stoffwechselstörungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Defekte der Myelinisierung sowie Tumorerkrankungen.

Kürzlich berichtete das Team über die Entdeckung von AP503, einem hochspezifischen Aktivator des Adhäsions-GPCR GPR133. In präklinischen Mausmodellen verbesserte die Substanz die Muskelfunktion und minderte den Knochenabbau bei Osteoporose. Die aktuelle Übersicht in Nature Reviews Drug Discovery ist die vierte gemeinsame Publikation des Leipziger Instituts mit dem Team um Prof. Jin-Peng Sun von der Shandong-Universität in diesem renommierten Journal. Beiträge in Nature Reviews Drug Discovery erscheinen ausschließlich auf Einladung und gelten als maßgeblich für die Orientierung künftiger Arzneimittelentwicklung.

Adhäsions-GPCRs bilden seit mehr als zehn Jahren einen zentralen Forschungsschwerpunkt an der Universität Leipzig. Seit 2019 wird das Thema auch im Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und Signaltransduktion“ bearbeitet. International zählt Leipzig zu den führenden Standorten auf diesem Gebiet.

Original Paper:

The therapeutic potential of orphan adhesion G-protein-coupled receptors | Nature Reviews Drug Discovery

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

Gender-Hinweis. Die in diesem Text verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich immer gleichermaßen auf weibliche, männliche und diverse Personen. Auf eine Doppel/Dreifachnennung und gegenderte Bezeichnungen wird zugunsten einer besseren Lesbarkeit verzichtet.