Erstmals Karte des sich entwickelnden menschlichen Gehirns erstellt

Eine von der UCLA geleitete Studie hat einen noch nie dagewesenen Einblick in die Entwicklung der Genregulation während der menschlichen Gehirnentwicklung gegeben. Sie zeigt, dass die 3D-Struktur des Chromatins, das aus DNA und Proteinen besteht, eine entscheidende Rolle spielt. Diese Arbeit bietet neue Einblicke, wie die frühe Gehirnentwicklung die lebenslange geistige Gesundheit prägt.

Die in Nature veröffentlichte Studie wurde von Dr. Chongyuan Luo an der UCLA und Dr. Mercedes Paredes an der UC San Francisco in Zusammenarbeit mit Forschern des Salk Institute, der UC San Diego und der Seoul National University geleitet. Es entstand die erste Karte der DNA-Veränderungen im Hippocampus und im präfrontalen Kortex – zwei Hirnregionen, die für das Lernen, das Gedächtnis und die emotionale Regulierung entscheidend sind. Diese Bereiche sind auch häufig an Störungen wie Autismus und Schizophrenie beteiligt.

“Neuropsychiatrische Störungen, auch solche, die erst im Erwachsenenalter auftreten, sind oft auf genetische Faktoren zurückzuführen, die die frühe Gehirnentwicklung stören”, sagte Luo, Mitglied des Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA. “Unsere Karte bietet eine Grundlage, um sie mit genetischen Studien an erkrankten Gehirnen zu vergleichen und genau zu bestimmen, wann und wo molekulare Veränderungen auftreten.”

Für die Erstellung der Karte verwendete das Forschungsteam einen innovativen Sequenzierungsansatz, den Luo mit Unterstützung des Durchflusszytometrie-Kerns des UCLA Broad Stem Cell Research Center entwickelt und skaliert hat: single nucleus methyl-seq and chromatin conformation capture, oder snm3C-seq.

Diese Technik ermöglicht es, gleichzeitig zwei epigenetische Mechanismen zu analysieren, die die Genexpression auf Einzelzellbasis steuern: chemische Veränderungen an der DNA, die als Methylierung bekannt sind, und die Chromatin-Konformation, die 3D-Struktur, wie die Chromosomen eng gefaltet sind, um in die Zellkerne zu passen.

Herauszufinden, wie diese beiden regulatorischen Elemente auf Gene wirken, die die Entwicklung beeinflussen, ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis, wie Fehler in diesem Prozess zu neuropsychiatrischen Erkrankungen führen.

“Die überwiegende Mehrheit der krankheitsverursachenden Varianten, die wir identifiziert haben, befinden sich zwischen Genen auf dem Chromosom. Das macht es schwierig zu erkennen, welche Gene sie regulieren”, sagte Luo, der auch Assistenzprofessor für Humangenetik an der David Geffen School of Medicine der UCLA ist. “Indem wir untersuchen, wie die DNA in den einzelnen Zellen gefaltet ist, können wir sehen, wo genetische Varianten mit bestimmten Genen verbunden sind. Das kann uns helfen, die Zelltypen und Entwicklungsperioden zu bestimmen, die am anfälligsten für diese Krankheiten sind.”  

So wird beispielsweise die Autismus-Spektrum-Störung häufig bei Kindern ab 2 Jahren diagnostiziert. Wenn die Forscher jedoch ein besseres Verständnis des genetischen Risikos für Autismus und der Auswirkungen auf die Entwicklung erlangen, können sie möglicherweise Interventionsstrategien entwickeln, um die Symptome von Autismus, wie z. B. Kommunikationsprobleme, zu lindern, während sich das Gehirn entwickelt.

Das Team analysierte mehr als 53.000 Gehirnzellen von Spendern aus der Mitte der Schwangerschaft bis zum Erwachsenenalter und entdeckte signifikante Veränderungen in der Genregulation während kritischer Entwicklungsfenster. Durch die Erfassung eines so breiten Spektrums von Entwicklungsphasen konnten die Forscher ein bemerkenswert umfassendes Bild der massiven genetischen “Umverdrahtung” erstellen, die während kritischer Zeitpunkte in der menschlichen Gehirnentwicklung stattfindet.

Eine der dynamischsten Perioden fällt in die Mitte der Schwangerschaft. Zu diesem Zeitpunkt stellen die neuronalen Stammzellen, die radialen Gliazellen, die während des ersten und zweiten Trimesters Milliarden von Neuronen produziert haben, die Produktion von Neuronen ein und beginnen mit der Bildung von Gliazellen, die die Neuronen unterstützen und schützen. Gleichzeitig reifen die neu gebildeten Neuronen heran, wobei sie die Eigenschaften erhalten, die sie für die Erfüllung bestimmter Funktionen benötigen, und die synaptischen Verbindungen bilden, die ihnen die Kommunikation ermöglichen. 

Diese Entwicklungsphase sei in früheren Studien übersehen worden, sagen die Forscher, weil nur wenig Gehirngewebe aus dieser Zeit zur Verfügung stehe.

“Unsere Studie befasst sich mit der komplexen Beziehung zwischen DNA-Organisation und Genexpression im sich entwickelnden menschlichen Gehirn in einem Alter, das normalerweise nicht untersucht wird: dem dritten Trimester und dem Säuglingsalter”, so Paredes, außerordentlicher Professor für Neurologie an der UCSF. “Die Verbindungen, die wir durch diese Arbeit über verschiedene Zelltypen hinweg identifiziert haben, könnten die derzeitigen Herausforderungen bei der Identifizierung aussagekräftiger genetischer Risikofaktoren für neurologische Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrische Erkrankungen lösen.

Die Ergebnisse haben auch Auswirkungen auf die Verbesserung stammzellbasierter Modelle, wie z. B. Gehirnorganoide, die zur Untersuchung von Gehirnentwicklung und -erkrankungen verwendet werden. Die neue Karte bietet einen Maßstab für Wissenschaftler, um sicherzustellen, dass diese Modelle die menschliche Gehirnentwicklung genau nachbilden.

“Ein gesundes menschliches Gehirn zu züchten ist eine enorme Leistung”, sagt Mitautor Dr. Joseph Ecker, Professor am Salk Institute und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. “Unsere Studie schafft eine wichtige Datenbank, die wesentliche epigenetische Veränderungen während der Entwicklung des Gehirns erfasst. Das wiederum bringt uns dem Verständnis näher, wo und wann in dieser Entwicklung Fehler auftreten, die zu neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus führen können.”

Originalpublikation

Nature: Temporally distinct 3 D multi-omic dynamics in the developing human brain. Chongyuan Luo, Mercedes Peredes et al Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain | Nature

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