Wie Messenger-RNA im Körper abgebaut wird

Messenger-RNA, kurz mRNA, dient als Bauplan für Proteine. Wenn mRNA nicht mehr benötigt wird, muss sie abgebaut werden. Prof. Elena Conti und ihr Team vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München konnten nun zeigen, dass die verschiedenen molekularen Maschinen, die mRNA übersetzen und abbauen, physikalisch miteinander verbunden sind und gemeinsam einen Superkomplex bilden. Dieser Superkomplex besteht aus dem Ribosom, dem SKI-Komplex und dem Exosom und ist Teil der zellulären Qualitätskontrollmaschinerie. Die Ergebnisse der Studie geben neue Einblicke in das mechanistische Zusammenspiel der einzelnen Komplexe.

Die einzelnen Komplexe sind seit Jahren verstanden – wie mRNA abgebaut wird, bislang nicht.

Ribosomen, die oft als Proteinfabriken der Zelle bezeichnet werden, übersetzen die Boten-RNA (mRNA) in eine bestimmte Abfolge von Aminosäuren, was als Translation bezeichnet wird. Während dieses Prozesses verknüpfen die Ribosomen Aminosäuren zu Ketten, die zur Produktion eines neuen Proteins führen.

Mit Hilfe des SKI-Komplexes wird die mRNA zum Exosom transportiert, wenn sie entweder nicht mehr benötigt wird oder defekt ist. Das Exosom funktioniert wie ein molekularer Schredder, und der SKI-Komplex wirkt wie eine Hand, die die mRNA zum Schredder transportiert.

Das Leben einer mRNA endet schließlich mit ihrer Beseitigung durch Degradation, d. h. durch Abbau. Bei den Wegen, an denen das Exosom beteiligt ist, sollte untersucht werden, ob die einzelnen Proteinkomplexe isoliert arbeiten oder ob der mRNA-Abbau an die Translation gekoppelt werden kann. Frühere Arbeiten der Conti-Gruppe hatten bereits gezeigt, dass der SKI-Komplex und das Exosom eng zusammenarbeiten und einen stabilen Komplex bilden. Mit diesem Wissen und hochauflösenden Mikroskopietechniken haben Alexander Kögel, Achim Keidel und Kollegen nun beim Menschen entdeckt, dass sich alle drei Proteinkomplexe zu einem Superkomplex zusammenschließen.

Die Wissenschaftler untersuchten zusätzlich die Bildung des Superkomplexes in einer Situation, in der die mRNA defekt ist. Normalerweise binden mehrere Ribosomen gleichzeitig an einen einzigen mRNA-Strang. In bestimmten Situationen, wenn die mRNA beschädigt ist, können jedoch zwei Ribosomen bei der Übersetzung der mRNA zusammenstoßen. Das Team von Conti hat diese Situation mit Hilfe von mRNA, die Kollisionen verursacht, nachgestellt. Mit diesem Aufbau konnten sie zeigen, dass diese Kollisionen den SKI-Komplex rekrutieren, der dann die mRNA zum Abbau durch das Exosom ansteuern kann.

Die hochauflösenden Strukturdaten haben den Wissenschaftlern nun gezeigt, wie die einzelnen Proteinkomplexe in engem Kontakt zueinander stehen. Vergleichbar mit einer Qualitätskontrolle in einer industriellen Produktionslinie, heftet sich der SKI-Komplex in bestimmten Szenarien, in denen ein Fehler in der mRNA erkannt wird, an das Ribosom. Die Helikase im SKI-Komplex wickelt die mRNA in einen linearen Strang ab. Sobald er an das Ribosom gebunden ist, kann der SKI-Komplex die mRNA extrahieren und zum Exosom transferieren, wo sie abgebaut werden kann. Für diesen Prozess ist ein weiteres Protein, SKI7, erforderlich, das die Interaktion zwischen dem SKI-Komplex und dem Exosom überbrückt.

Dank der enormen Entwicklungen der letzten Jahre auf dem Gebiet der Kryo-Elektronenmikroskopie und der neuen KI-basierten Software AlphaFold, die Vorhersagen über Proteinstrukturen ermöglicht, können Wissenschaftler nun viel größere Proteinmaschinen untersuchen und verstehen, wie sie zusammenwirken. In der Tat liefert diese Studie den visuellen Beweis, dass alle Komponenten direkt wie einzelne Maschinenteile zusammenpassen. Damit decken sie eine wichtige Funktion des Superkomplexes auf: die Verbindung zwischen der Übersetzung einer mRNA durch das Ribosom und ihrer Zerstörung durch das Exosom.

Originalpublikation

Alexander Kögel, Achim Keidel, Matina-Jasemi Loukeri, Christopher C. Kuhn, Lukas M. Langer, Ingmar B. Schäfer and Elena Conti: Structural basis of mRNA decay by the human exosome-ribosome supercomplex, Nature, October 2024
DOI: 10.1038/s41586-024-08015-6
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08015-6

Lesen Sie auch

Forscher finden heraus, warum Dexamethason bei COVID-19 Leben rettet – MedLabPortal

Covid-19: Stabile Basisimmunität nach drei Kontakten – MedLabPortal

_{Die Beiträge im News-Bereich werden erstellt vom}

_{X-Press Journalistenbüro GbR
Schwimmbadstr. 29
37520 Osterode am Harz}

_{Web: www.xpress-journalisten.com
E-Mail: redaktion(at)med-lab-portal.de}

^{Gender-Hinweis. Die in diesem Text verwendeten Personenbezeichnungen beziehen sich immer gleichermaßen auf weibliche, männliche und diverse Personen. Auf eine Doppel/Dreifachnennung und gegenderte Bezeichnungen wird zugunsten einer besseren Lesbarkeit verzichtet}