Forschende der Philipps-Universität Marburg haben eine metabolische Schwachstelle bei therapieresistenten Formen des hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms identifiziert. In experimentellen Modellen zeigten sie, dass Tumorzellen nach Resistenzentwicklung gegen CDK4/6-Inhibitoren – die Standardtherapie im fortgeschrittenen Stadium – besonders anfällig für Eingriffe in den Energiestoffwechsel werden. Medikamente wie Metformin oder Dichloracetat können diese Zellen in massiven Energiestress versetzen und zum programmierten Zelltod führen. Die Ergebnisse erschienen am 4. März 2026 in der Fachzeitschrift „Cell Death & Disease“.

Etwa 70 Prozent aller Brustkrebserkrankungen gehören zu diesem Subtyp. CDK4/6-Inhibitoren werden heute routinemäßig in der Erstlinientherapie des metastasierten hormonrezeptor-positiven Brustkrebses eingesetzt. Nach anfänglichem Ansprechen entwickeln viele Tumoren jedoch Resistenz, was die Prognose verschlechtert und weitere Behandlungsoptionen einschränkt.

Das Marburger Team um Luise von Wichert und Dr. Niklas Gremke charakterisierte resistente Zellklone systematisch. Dabei zeigte sich ein charakteristischer Phänotyp: Überaktivierung des mTOR-Signalwegs, Hemmung der Autophagie – des zellulären Recyclingmechanismus – und eine starke Abhängigkeit vom mitochondrialen Energiestoffwechsel. Die blockierte Autophagie verhindert, dass die Zellen bei Energiemangel auf eigene Reserven zurückgreifen können. Wird zusätzlich metabolischer Stress ausgelöst – etwa durch Metformin, das die mitochondriale Atmung hemmt –, sterben die resistenten Zellen durch programmierten Zelltod ab.

Resistenz sei nicht nur ein Therapieversagen, sondern könne neue Angriffspunkte eröffnen, erklärte Dr. Niklas Gremke, Nachwuchsgruppenleiter und Clinician Scientist. Die Studie definiere einen biologisch klar abgrenzbaren Resistenz-Subtyp, der gezielte Folgetherapien ermöglichen könnte.

Langfristig könnte eine metabolische Charakterisierung resistenter Tumoren helfen, Patientinnen nach Versagen einer CDK4/6-Therapie besser zu stratifizieren. Frauen mit diesem Resistenzprofil könnten von einer zusätzlichen Behandlung profitieren, die den Energiestoffwechsel der Krebszellen gezielt stört. Damit trage die Arbeit zu einer stärker personalisierten Brustkrebsmedizin bei, bei der Therapieentscheidungen zunehmend an den individuellen molekularen und metabolischen Eigenschaften des Tumors ausgerichtet werden.

Die Ergebnisse entstanden im Rahmen der medizinischen Promotion von Luise von Wichert am Institut für Molekulare Onkologie der Philipps-Universität Marburg. Dr. Niklas Gremke betreute die Arbeit als Clinician Scientist im SUCCESS-Programm der Universität und des Universitätsklinikums Marburg sowie des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg. Die Studie wurde unter anderem von der von Behring-Röntgen-Stiftung und der UKGM-Forschungsförderung unterstützt.

Original Paper:

mTOR-driven autophagy suppression defines metabolic vulnerability in CDK4/6 inhibitor-resistant HR+/HER2− breast cancer | Cell Death & Disease

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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