Forschende des Universitätsklinikums Ulm haben eine Mutation im nicht-kodierenden Bereich des NOTCH1-Gens entdeckt, die den Verlauf der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL), der häufigsten Form von Blutkrebs, maßgeblich verschärft. Die Erkenntnisse, veröffentlicht im Fachjournal Blood, zeigen, dass solche bislang wenig beachteten DNA-Abschnitte eine zentrale Rolle für das Verständnis von Krankheiten spielen. Die Mutation könnte künftig als Biomarker dienen, um den optimalen Zeitpunkt für Therapien bei CLL-Patienten zu bestimmen.

Die Studie unter Leitung von Prof. Franz Oswald von der Klinik für Innere Medizin I untersuchte klinische Daten von CLL-Patienten und fand, dass die Mutation die RNA des NOTCH1-Gens verändert. Dies führt zur Bildung eines neuen Proteins, NOTCH1-152, das Abbauprozesse blockiert und das normale NOTCH1-Protein stabilisiert. Dadurch werden Kontrollmechanismen außer Kraft gesetzt, die das Krebswachstum hemmen. Die Folge ist ein beschleunigter Krankheitsverlauf mit schlechteren Überlebenschancen. Besonders betroffen sind Patienten, bei denen die CLL schneller Symptome entwickelt, was eine frühzeitige Behandlung mit Risiken und einer ungünstigeren Prognose erfordert.

Durch den Einsatz moderner Analysemethoden wie CRISPR-Cas9 und KI-gestützter Programme konnten die Forschenden die molekularen Mechanismen der Mutation nachvollziehen. Die Entdeckung unterstreicht die Bedeutung nicht-kodierender DNA-Bereiche, die bisher oft übersehen wurden. Als Biomarker könnte NOTCH1-152 helfen, Patienten mit einem aggressiven Krankheitsverlauf enger zu überwachen und Therapien gezielt einzuleiten, um riskante Entwicklungen wie die Richter-Transformation zu vermeiden. An der Studie waren weitere Wissenschaftler aus Ulm, dem DKFZ, der Charité, der Universität Gießen, dem Uniklinikum Köln und dem Deutschen Roten Kreuz beteiligt.

Original Paper:

Min Guo, Tugba Memis, Alena Sophie Ehrmann, Anselm Pittrof, Bernd Baumann, Francesca Ferrante, Eugen Tausch, Kirsten Fischer, Hartmut Döhner, Tilman Borggrefe, Stephan Stilgenbauer, Ulrich Pannicke, Klaus Schwarz, Daniel Mertens, Franz Oswald (2025): A noncoding mutation in the NOTCH1 gene initiates oncogenic NOTCH signaling via wild-type NICD stabilization in CLL. Blood. DOI: 10.1182/blood.2025028529

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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