Ein interdisziplinäres Team der Medizinischen Universität Innsbruck und der Universität Zürich hat erstmals gezeigt, dass KRAS-mutierte Darmtumoren Neutrophile bereits im Knochenmark umprogrammieren und sie so zu tumorbegünstigenden Immunzellen machen. Die Erkenntnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Cancer Cell, eröffnen neue Ansätze für Immuntherapien bei mikrosatelliten-stabilen kolorektalen Karzinomen.

Darmkrebs bleibt eine der tödlichsten Krebserkrankungen. Besonders mikrosatelliten-stabile Tumoren, die 85 bis 90 Prozent der Fälle ausmachen, sprechen nur begrenzt auf Immuntherapien an. In rund 40 Prozent dieser Tumoren liegt eine Mutation im KRAS-Gen vor, die mit schlechterem Therapieansprechen assoziiert ist.

Das von Zlatko Trajanoski und Stefan Salcher geleitete Team erstellte zunächst einen umfassenden Single-Cell-Atlas für Darmkrebs. Dazu integrierten die Forscher Daten aus über 48 Studien mit Proben von etwa 650 Patienten, mehr als 4,27 Millionen Zellen und sieben Milliarden Expressionswerten. Neutrophile, die häufigsten weißen Blutkörperchen, waren in diesen Datensätzen stark unterrepräsentiert, da sie fragil, kurzlebig und mRNA-arm sind.

Um diese Lücke zu schließen, analysierten die Wissenschaftler neue Proben aus Blut, Tumorgewebe und angrenzendem Gewebe von Patienten des Comprehensive Cancer Center Innsbruck (CCCI). Eine in Innsbruck etablierte tiefe Einzelzell-Sequenzierung ermöglichte eine präzise Kartierung der Neutrophilen. Die Analysen zeigten eine hohe Heterogenität: Neutrophile können zwischen entzündungshemmenden und tumorfördernden Zuständen wechseln.

Funktionelle Experimente in Organoide-Modellen und Mäusen bestätigten die Befunde. Besonders bei KRAS-mutierten Tumoren sendet der Krebs Signale ans Knochenmark, die Neutrophile bereits während ihrer Reifung zu tumorbegünstigenden Subtypen konditionieren. Diese frühzeitige Umprogrammierung erklärt zumindest teilweise die Resistenz gegen bestehende Therapien.

Die Studie leitet daraus einen neuen therapeutischen Ansatz ab: Statt den Tumor direkt zu bekämpfen, könnten Medikamente gezielt im Knochenmark eingesetzt werden, um die Neutrophilen vor ihrer tumorinduzierten Modifikation zu verändern. Solche Substanzen existieren bereits, sind in der Onkologie jedoch noch nicht etabliert. Die Arbeit liefert eine wichtige Grundlage für die Entwicklung passgenauer Strategien, insbesondere für Patienten mit KRAS-mutiertem Darmkrebs.

Weitere Untersuchungen sind geplant, um die Erkenntnisse in klinische Anwendungen zu überführen. Die Beteiligung von Forschern wie Dominik Wolf, Andreas Pircher und den Erstautoren Valentin Marteau, Niloofar Nemati sowie Kristina Handler unterstreicht die interdisziplinäre Stärke des Projekts.

Die Publikation erschien in Cancer Cell (DOI: 10.1016/j.ccell.2025.12.003).

Original Paper:

Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer: Cancer Cell

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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