Eine neue Studie aus der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München zeigt, wie eine gestörte Verpackung des Botenstoffs Dopamin in Nervenzellen toxische Prozesse bei Parkinson auslöst. Die Forschenden konnten zudem nachweisen, dass eine einfache Zufuhr von Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat) diese Schäden reparieren kann.

Parkinson führt zum schrittweisen Absterben dopaminproduzierender Nervenzellen im Mittelhirn und verursacht typische Symptome wie Zittern, Muskelsteifheit und Bewegungsstörungen. Zentrale pathologische Merkmale sind die Ansammlung des Proteins α-Synuclein in Lewy-Körperchen sowie der Verlust dopaminerger Nervenzellen. Die Studie, die im Fachmagazin Science Advances erschienen ist, beleuchtet erstmals die Ursache einer fehlerhaften Dopamin-Verpackung in synaptischen Vesikeln.

Unter Leitung von Prof. Dr. Lena Burbulla, Professorin für Stoffwechselbiochemie an der LMU und Mitglied im Exzellenzcluster SyNergy, untersuchten die Wissenschaftler induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) eines Parkinson-Patienten mit Mutation im DJ-1-Gen sowie gentechnisch DJ-1-defiziente Zellen, die sie in dopaminerge Nervenzellen umwandelten. Der Mangel an DJ-1 verursacht Energiedefizite, die in vielen Formen der Parkinson-Krankheit auftreten.

Mittels hochpräziser Proteomik, moderner Bildgebungsverfahren und sensitiver Dopamin-Sensoren stellten die Forschenden fest, dass das Protein VMAT2 – verantwortlich für den Transport von Dopamin in Vesikel – in erkrankten Zellen gestört ist. Es nimmt zu wenig Dopamin auf, weil einerseits ATP als universeller Energieträger fehlt und andererseits zu wenig VMAT2 produziert wird. Dadurch oxidiert freies Dopamin im Zytosol zu giftigen Stoffen, was Nervenzellen schädigt und die Akkumulation fehlgefalteten α-Synucleins fördert.

Entscheidend: Die Zufuhr von ATP stellte die Vesikel-Funktion wieder her, verbesserte die Dopamin-Verpackung und verhinderte die toxischen Folgen. Die Studie verbindet damit Energiemangel mit fehlerhafter Dopamin-Sequestrierung und neuronaler Vulnerabilität – einen bislang unbekannten Mechanismus in der Parkinson-Pathogenese.

Die Ergebnisse unterstreichen, dass eine intakte VMAT2-Funktion und sichere Dopamin-Verpackung zentrale Schutzmechanismen für dopaminerge Mittelhirn-Nervenzellen darstellen. Deren Erhalt könnte die Krankheitsprogression bremsen. Modelle auf Basis patienteneigener iPSCs ermöglichen künftig direkte Therapietests in menschlichen Zellen und könnten die Übertragung von Laborergebnissen in die Klinik beschleunigen.

Original Paper:

VMAT2 dysfunction impairs vesicular dopamine uptake, driving its oxidation and α-synuclein pathology in DJ-1–linked Parkinson’s neurons | Science Advances

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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