Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universität Heidelberg haben einen innovativen Ansatz zur Bekämpfung von Glioblastomen, der aggressivsten Form von Hirntumoren im Erwachsenenalter, entwickelt. Durch Einzelzell-mRNA-Sequenzierung kartierten sie erstmals die Aktivierungsstadien von Tumorzellen und identifizierten das Signalprotein SFRP1, das den Übergang von ruhenden zu aktiven Krebszellen epigenetisch hemmt. Dieser Mechanismus könnte das Tumorwachstum verlangsamen und die Rückkehr von Tumoren verhindern, indem Krebszellen in einem Ruhezustand „eingefroren“ werden.

Glioblastome zeichnen sich durch ihre schnelle Rückkehr nach Operation, Bestrahlung und Chemotherapie aus, angetrieben von Krebsstammzellen, die eine Pyramide von Aktivierungsstadien bilden: ruhende Zellen an der Basis, teilungsaktive Zellen in der Mitte und differenzierte, nervenzellähnliche Zellen an der Spitze. Konventionelle Therapien zielen oft auf teilungsaktive Zellen ab, doch diese werden aus der Basis der ruhenden Zellen schnell ersetzt. Die Heidelberger Studie zeigt, dass ein hoher Anteil ruhender Zellen mit einer langsameren Tumorentwicklung und besseren Prognose für Patienten einhergeht.

Durch den Vergleich von Genexpressionsprofilen von Tumorzellen bei 55 Glioblastompatienten mit gesunden neuronalen Stammzellen in Mäusen entwickelten die Forscher ein Analyseverfahren, das die individuelle Zusammensetzung dieser Aktivierungspyramiden darstellt. Ein Schlüsselfund war die Fehlsteuerung des Signalproteins SFRP1, das den Wnt-Signalweg hemmt, der für die Stammzellaktivierung essenziell ist. In Mausmodellen führte eine Überexpression von SFRP1 zu einer signifikanten Verlangsamung des Tumorwachstums, da Tumorzellen in einen Ruhezustand versetzt wurden. Zudem veränderte SFRP1 das epigenetische Profil der Zellen, wodurch sie Eigenschaften reifer, nicht-teilungsfähiger Astrozyten annahmen.

Die epigenetische Reprogrammierung durch SFRP1 könnte die Rückkehr von Glioblastomen verhindern, indem Methyl-Markierungen am Erbgut die Wandlungsfähigkeit der Zellen einschränken. Die Bestimmung des epigenetischen Methylprofils ermöglicht zudem eine Stratifizierung der Patienten, um Therapien individueller anzupassen. Die Forscher planen, in weiteren Studien zu prüfen, ob SFRP1-basierte Ansätze Tumorzellen dauerhaft inaktiv halten können. Diese Erkenntnisse könnten die Grundlage für neue Therapien gegen Glioblastome bilden, die bisher nur schwer kontrollierbar sind, und betonen die Bedeutung, nicht nur aktive Krebszellen zu bekämpfen, sondern auch die Übergänge zwischen Aktivierungsstadien zu blockieren.

Original Paper:

Cross-species comparison reveals therapeutic vulnerabilities halting glioblastoma progression | Nature Communications

Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR

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