Forschende der Universität Chicago haben einen empfindlicheren Flüssigbiopsietest entwickelt, der RNA anstelle von DNA zum Nachweis von Krebs verwendet. Der Clou: Anhand von Blutproben von Patienten mit Darmkrebs konnte der Test die frühesten Stadien der Krankheit mit einer Genauigkeit von 95 % nachweisen und damit die derzeit im Handel erhältlichen, nicht-invasiven Testmethoden erheblich verbessern.

Wenn Tumorzellen absterben, zerfallen sie und geben Partikel von genetischem Material in den Blutkreislauf ab. Standardflüssigkeitsbiopsien stützen sich auf diese “schwimmende” DNA, die so genannte zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA), um Krebs nachzuweisen. In den frühen Krankheitsstadien, wenn die Tumorzellen noch wachsen und gedeihen, befindet sich jedoch nicht sehr viel cfDNA im Blutkreislauf.

“Das war eine große Herausforderung für die Frühdiagnose. Es wird einfach nicht genug Tumor-DNA ins Blut abgegeben”, sagte Dr. Chuan He, John T. Wilson, Distinguished Service Professor für Chemie und Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität von Chicago. “Das war für uns und alle anderen eine Herausforderung bei der Frühdiagnose von Darmkrebs, also beschlossen wir, uns stattdessen die RNA anzusehen.” Dr. He ist der Hauptautor der neuen Studie, die diese Woche in Nature Biotechnology veröffentlicht wurde.

RNA ist eine Übergangsform des genetischen Codes, die Anweisungen der DNA kopiert und ausführt, um Proteine zu produzieren, die die Zellen benötigen. Die Analyse der RNA ist ein guter Indikator für die genetische Aktivität, denn das Vorhandensein von RNA bedeutet, dass die Zellen aktiv sind und Proteine bilden.

Für die neue Studie begannen die Doktorandin Cheng-Wei Ju und Li-Sheng Zhang, PhD, ein ehemaliger Postdoc in Dr. He’s Labor, der jetzt Fakultätsmitglied an der Hong Kong University of Science and Technology ist, die Möglichkeit zu untersuchen, zirkulierende zellfreie RNA (cfRNA) anstelle von cfDNA für die Diagnose und Erkennung von Krebs zu verwenden.

Die Messung der einfachen Häufigkeit von RNA-Molekülen im Blut ist jedoch nicht immer zuverlässig, da die Mengen je nach Zeitpunkt und Vorbereitung der Proben stark schwanken können. Das Labor von Dr. He ist auf die Untersuchung der biologischen Funktionen von RNA-Modifikationen spezialisiert, d. h. auf chemische Veränderungen an RNA-Molekülen, die deren Aktivität verändern. Für die neue Studie konzentrierten sich die Forscher daher auf die Analyse der RNA-Modifikationsmengen in Blutproben, die relativ stabil bleiben, unabhängig davon, wie viel RNA vorhanden ist. Wenn beispielsweise ein RNA-Transkript um 30 % verändert ist, bleibt dieser Prozentsatz gleich, egal ob er an 100 oder 1.000 Kopien gemessen wird.

Nachweis von Veränderungen im Mikrobiom

Das Team arbeitete mit Proben von Darmkrebspatienten, die der Gastroenterologe und langjährige Mitarbeiter Marc Bissonnette, MD, außerordentlicher Professor für Medizin an der UChicago, zur Verfügung stellte. Zu ihrer Überraschung waren sie nicht nur in der Lage, Veränderungen an cfRNA aus menschlichen Zellen zu messen, sondern auch RNA aus Darmmikroben nachzuweisen. Im Verdauungssystem leben Milliarden von Bakterien mit uns zusammen, und wenn ein Krebstumor vorhanden ist, verändert sich auch ihre Aktivität.

Auf der Grundlage von früheren Forschungen an Pflanzen wussten er und sein Team, dass das Niveau der RNA-Veränderungen den Zustand eines Organismus widerspiegelt: Je aktiver der Organismus ist, desto mehr Veränderungen werden an bestimmten RNAs vorgenommen, um diese Aktivität aufrechtzuerhalten. Das gleiche Muster wurde auch bei den Darmkrebs-Proben beobachtet.

“Wir fanden heraus, dass die von den Mikroben freigesetzte RNA erhebliche Unterschiede zwischen Krebspatienten und gesunden Menschen aufweist”, so Dr. He. “Wenn im Darm ein Tumor wächst, muss das nahe gelegene Mikrobiom als Reaktion auf die Entzündung umgestaltet werden. Das wirkt sich auf die benachbarten Mikroben aus.”

Die Population des Mikrobioms verändert sich auch viel schneller als menschliche Zellen, wobei mehr Zellen häufiger absterben und RNA-Fragmente in den Blutkreislauf freisetzen. Das bedeutet, dass ein Test, der Veränderungen an mikrobieller RNA misst, eine mögliche Krebsaktivität viel früher erkennen kann als Tests, die sich auf die von menschlichen Tumorzellen freigesetzte DNA stützen.

Kommerzielle Tests, die die DNA- oder RNA-Häufigkeit im Stuhl messen, sind in späteren Krebsstadien zu etwa 90 % genau, in frühen Stadien liegt ihre Genauigkeit jedoch unter 50 %. Der neue Test auf der Grundlage von RNA-Modifikationen war insgesamt fast 95 % genau und auch in den frühesten Krebsstadien genau.

“Dies ist das erste Mal, dass RNA-Modifikationen als potenzieller Biomarker für Krebs verwendet wurden, und es sieht so aus, als ob er im Vergleich zur RNA-Häufigkeit viel zuverlässiger und empfindlicher ist”, sagte Dr. He. “Dass wir in der Lage sind, den Krebs in diesen frühen Stadien zu erkennen, ist beispiellos.”

Original Paper:

Modifications of microbiome-derived cell-free RNA in plasma discriminates colorectal cancer samples | Nature Biotechnology

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_{Redaktion: X-Press Journalistenbüro GbR}

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